Эксайтотоксичность

Эксайтотоксичность является пусковым механизмом некроза и апоптоза нейронов при различных поражениях головного мозга.

В противовес эксайтотоксичности работают процессы саногенеза головного мозга от повреждений. Они в себя включают:

1) нейротрофику (происходит благодаря нейротрофинам – регуляторным белкам нервной ткани; нейротрофины синтезируеться с нейронах и клетках глии, действуют локально – в месте высвобождения; индуцируют ветвление дендритов и рост аксонов; к ним относят фактор роста нервов; неребральный фактор роста; нейротрофин-3 и др.)

2) нейропротекцию (предупреждение повреждения нервных клеток происходит благодаря факторам – интерлейкинам 4,10 и нейротрофинам)

3) нейропластичность (восстановление функций после различного рода повреждений)

4) нейрогенез (образование новых нейронов, их миграция и дифференциация).

Эксайтотоксичность может быть:

1) острая («классическая») – при ОНМК, ЧМТ;

2) «медленная»(метаболическая) – нейродегенеративные заболевания.

Центральное место в процессах эксайтотоксичности занимают NMDA-рецепторы.

NMDA-рецепторы – N метил D аспартат - это тетрамерный комплекс, контролирующий кальциевые каналы. Формируемый комбинацией двух субъединиц – NR1 и NR2.

Физиологическая стимуляция NMDA-рецепторов способствует проникновению ионов кальция в клетку, что вызывает потенциал действия, способствующий процессам саногенеза.

При острой «классической» эксайтотоксичности происходит

патологическая активация NMDA-рецепторов массивный («шоковый») вход ионов кальция в клетку не только из собственных ресурсов, но и из межклеточного пространства, что вызывает ее рефрактерность и, как следствие, гибель.

Кроме того,

нарушается целостность цитоплазматической мембраны, от нее отщепляется большое количество ненасыщенных жирных кислот;

разобщаются процессы окислительного фосфолирования;

изменяются свойства важнейших белков клетки (кальмодуллин, тропонинС, кальцийсвязывающий белок энтероцитов, парвальбумин и др.);

блокируются хлорные каналы.

Клетки переходят на бескислородный (анаэробный) тип метаболизма (в частности анаэробный вариант гликолиза), остается неизрасходованной альфа-кетоглютаровая кислота, она превращается в глютамат (возбуждающий медиатор).

Кроме того, нарастающий лактоацидоз блокирует обратный захват глутамата.

Микроглиоциты синтезируют нейротоксические факторы (противовоспалительные цитокины – интерлейцкины 1,6,8; факторы некроза опухоли; лиганды для глутаматного NMDA-рецепторного комплекса, протеазы, супероксидный анион и пр.)

Активируется фермент NO-синтетаза, участвующая в образовании окиси азота из аргинина. Комплекс окиси азота с супераксидным анионом способствует снижению выработки нейротрофинов.

Нейроспецефические белки проникают в кровь, что бызывает аутоимунную реакию и выработку антител к нейронам.

Угнетается синтез нейротрансмиттеров, что нарушает межнейрональные связи.

Происходит экспрессия генов клеточной смерти и запускается генетически запрограммированный механизм гибели клеток – апоптоз, при котором клетка распадается на части в виде апоптозных тел, поглощаемых соседними клетками и/или макрофагами.

При «медленной» (метаболической) эксайтотоксичности

Содержание кальция не изменяется, но энергетические процессы в клетке снижаются за счет АТФ-нарушений в митохондриях.

Снижается активность АТФ-зависимых ферментов, Na⁺/K⁺ или Mg ⁺⁺ AТФаз, поддерживают функционирование цитоплазматической мембраны.

При недостатке АТФ происходит удаление кальция из клетки, что влечет за собой медленную деполяризацию клетки, снимается магниевый блок NMDA-рецепторов, после этого кальций массированно проникает в нейроны и запускаются аналогичные наверху описанным процессы.